Efectos y mecanismos antitumorales de la melatonina.

Aunque desde hace mas de 80 años que se conoce la relación de la glándula pineal (glándula que secreta la melatonina) con el crecimiento y la extensión del cáncer. Desde entonces numerosos estudios han sugerido la asociación de bajos niveles de melatonina con la progresión de varios cánceres. Los tumores en los que se han estudiado los efectos de la melatonina son: mama, próstata, ovario, endometrio, linfomas y leucemia, pulmón, melanoma, carcinoma de piel, tumores neurales, cuello uterino etc. En general, la melatonina inhibe la proliferación celular, induce a la apoptosis (muerte celular programada), y disminuye el crecimiento del tumor.La melatonina ejerce sus efectos antitumorales a través de una serie de mecanismos celulares como son: modulación del ciclo celular, inhibición de la proliferación, inducción de apoptosis, inhibición de la telomerasa, anti-angiogénesis, interferencia con el receptor de estrógenos, inhibición de las metástasis.

- Modulación del ciclo celular: la melatonina aumenta la duración del ciclo celular a través de la prolongación de la fase G1, lo que reduce la proliferación celular, permite la reparación del ADN dañado y retrasa la entrada de la célula en la fase S, disminuyendo por lo tanto la síntesis de ADN.

- Inhibición de la proliferación celular: en estudios "in vitro" con células de cáncer de mama se ha observado que la melatonina suprime la proliferación de todas las líneas celulares con receptor de estrógeno positivo y de algunas líneas celulares con receptor de estrógeno negativo.

- Inducción de apoptosis: si en una célula existe una cantidad significativa de ADN dañado, se induce la apoptosis (muerte celular inducida). Para que una célula entre en apoptosis se deben activar una serie de genes. Por un lado, la melatonina evita que las células normales entren en apoptosis mientras que induce apoptosis en las células de varios cánceres (mama, próstata, colon, hígado). Sin embargo, en otros estudios no se han confirmado estos resultados.En ocasiones, la melatonina puede potenciar los efectos apoptóticos de algunos medicamentos quimioterápicos.

- Inhibición de la telomerasa: las telomerasas son enzimas que sintetizan las extensiones de los telómeros en las células normales y que son esenciales para mantener la estructura de los cromosomas. En la mayoría de las células, actividad de la telomerasa es muy baja por lo que la longitud de los telómeros es cada vez menor con las sucesivas divisiones celulares haciendo que el cromosoma sea cada vez más inestable y susceptible de daños y con mayor posibilidad de que se produzca apoptosis. Las telomerasas se activan durante el proceso de carcinogénesis, y aunque se mantiene la capacidad de división ilimitada de las células tumorales, la telomerasa genera nuevas extensiones cromosómicas haciendo más estables a los cromosomas por lo que se impide la apoptosis. Las telomerasas se encuentran activadas en el 90% de los cánceres. Por ello, la inhibición de las telomerasas en las células tumorales puede ser tener potencial terapéutico antitumoral. En ratones implantados con células de cáncer de mama, los animales que recibieron melatonina durante 5 semanas mostraron una reducción significativa de la actividad de la telomerasa, el tamaño de los tumores era significativamente menor lo mismo que el número de metástasis.

- Inhibición de la angiogénesis. La hipoxia es el mecanismo más importante para la progresión de más del 70% de los tumores a través de la activación de la angiogénesis que es esencial para que un tumor crezca. Sin embargo, a diferencia de lo que sucede con la vascularización del tejido normal, los microvasos tumorales formados a través de la angiogénesis están muy desorganizados por lo que se produce más hipoxia con activación de factores de transcripción asociados con la hipoxia celular que a su vez activan la expresión de diferentes genes relacionados con la angiogénesis que conducen a mayor progresión y agresividad.

- Interferencia con el receptor de estrógenos: varios estudios han mostrado que la melatonina inhibe el receptor de estrógenos, siendo este uno de los mecanismos por los que se bloquea la proliferación de células de cáncer de mama. El efecto anti-estrogénico de la melatonina se produce por la capacidad de ésta de disminuir la expresión del receptor de estrógenos y no por la unión de la melatonina al receptor ni por interferir con la unión de los estrógenos a su receptor.

- Inhibición de la invasión tumoral y de las metástasis: más recientemente se demostró que la invasión de las células tumorales se reducía entre 65 y 85% con la administración de melatonina y que estos efectos eran mediatizados por la sobreexpresión del receptor de melatonina. Estudios recientes sugieren que uno de los mecanismos por los que la melatonina actúa sobre la invasión tumoral es la modulación de las metaloproteinasas. Los microfilamentos son estructuras muy importantes en el esqueleto de las células epiteliales y en la adhesión celular. Los microfilamentos son los responsables de que la célula adopte una determinada forma que es muy importante para actuar como barrera impermeable al agua. La melatonina actúa como modulador de los microfilamentos del esqueleto celular tanto en las células normales como en las células malignas. Se ha demostrado que la melatonina es capaz de cambiar el fenotipo de microfilamentos de las células de cáncer de mama invasoras a un fenotipo de microfilamentos típico de las células sin capacidad para migrar y producir metástasis.

Los efectos antioxidantes de la melatonina.

Los efectos antioxidantes de la melatonina se producen sin que participen los receptores de la misma; solo se requiere que la melatonina se encuentre cerca del sitio donde se están formando los radicales libres sensibles a la oxidación. El hecho que la melatonina proteja a los lípidos, las proteínas y al ADN del daño oxidativo evidencia que su distribución intracelular es muy amplia. El mecanismo a través del cual se produce el efecto antioxidante es por aportación de electrones (proceso reductor). Uno de los sitios intracelulares donde se produce mayor cantidad de radicales libres y por lo tanto mayor daño oxidativo es la mitocondria debido a los procesos metabólicos de respiración celular que se llevan a cabo en ellas. Si la generación de radicales libres en el interior de la mitocondria alcanza un nivel crítico, se produce la apoptosis de la célula (muerte celular programada). La melatonina debe entrar en el interior de la mitocondria paraejercer su acción antioxidante y evitar la apoptosis. La actividad anti-apoptosis de la melatonina es de gran importancia en el sistema nervioso central ya que en las enfermedades neurodegenerativas la muerte de las neuronas se produce fundamentalmente por apoptosis. Además de su actividad antioxidante directa, la melatonina estimula una serie de enzimas anti-oxidativas e inhibe enzimas que favorecen los procesos de oxidación. La muerte neuronal por apoptosis es la causa principal de la pérdida de neuronas por envejecimiento, así como de algunas formas de demencia. La administración de melatonina a pacientes con enfermedades neurodegenerativas o con lesiones por envejecimiento cerebral ralentiza el proceso. Los efectos antioxidantes de la melatonina son superiores a los producidos por otras moléculas como por ejemplo las vitaminas E y C o el glutatión.

La melatonina y el sistema inmunitario.

El envejecimiento se asocia a una disminución de las funciones inmunitarias lo que implica una mayor propensión a las infecciones, a las enfermedades degenerativas y al cáncer.

Con el envejecimiento también se produce una disminución de hormonas como la melatonina. Además,se ha demostrado que la melatonina estimula el sistema inmunitario en los humanos y que es un antioxidante natural con importantes propiedades antienvejecimiento.

Por otro lado, se ha descubierto que los linfocitos humanos producen melatonina. El progresivo deterioro del sistema inmunitario ocasionado por la disminución de ciertos linfocitos (B y T) y por la disminución de la interlucina 2, la cual lleva a la disminución de anticuerpos, se producen a los 60 años de edad coincidiendo con la disminución de los niveles plasmáticos de melatonina, por lo que se considera que la melatonina ejerce un importante papel modulador del sistema inmunitario. El sistema inmunitario presenta cambios diurnos y estacionales que se ha observado que se correlacionan con la síntesis y secreción de la melatonina. Todo esto apoya la importancia que juega la melatonina en el sistema inmunitario. 

En estudios experimentales se ha observado que la inhibición de la melatonina en ratones causa inhibición de la respuesta inmunitaria humoral y celular y que los efectos se revertían con la administración de melatonina al oscurecer. Otros estudios han mostrado que la administración de melatonina aumenta la inmunidad no específica contra los tumores (células Natural Killer). La melatonina también ha mostrado su utilidad para corregir las deficiencias del sistema inmunitario secundarias al estrés, infecciones por virus y tratamientos con fármacos.

La melatonina y el sueño.

El sueño no es necesario para la producción de melatonina, lo que sí es un requisito imprescindible para mantener el ritmo circadiano de secreción de melatonina es la oscuridad. La elevación de los niveles de melatonina en la oscuridad contribuye significativamente al descenso de la temperatura corporal, al descenso de la tensión arterial y por tanto, a la propensión a dormir. Además se ha demostrado que el descenso de la tensión arterial producida por la melatonina durante la noche provoca una mayor esperanza de vida en los individuos que lo experimentan.

La producción de melatonina precede en unas dos horas al inicio de la somnolencia. Se considera que más que inducir el sueño, la melatonina bloquea los mecanismos que generan la vigilia por lo que la secreción de la melatonina durante la noche aseguraría una lenta transición entre la vigilia y el sueño. Así pues, los individuos que duermen más de 8-9 horas cada noche muestran niveles elevados de melatonina nocturna durante más tiempo (aproximadamente una hora) que los sujetos sanos que duermen menos de 6 horas cada noche.

Varios estudios han demostrado que la falta de sueño o las alteraciones del mismo pueden conducir a supresión del sistema inmunitario y a la estimulación de tumores. Una de las primeras aplicaciones de la melatonina fue la minimización de los efectos producidos por el jet-lag. Actualmente, la Academia Americana de Medicina del Sueño recomienda la utilización de melatonina para el jet lag y otras situaciones que alteran el sueño por desajustes del ritmo circadiano. La melatonina también se utiliza con éxito en niños con alteraciones del desarrollo neurológico.

La melatonina y sus efectos.

La melatonina es una hormona producida fundamentalmente por la glándula pineal o epífisis situada en el encéfalo humano, aunque también se produce en pequeñas cantidades en otros sitios del organismo como la retina. Ésta es un derivado de la serotonina que a su vez es un derivado del aminoácido triptófano.

El proceso de secreción de la melatonina está controlado por la alternancia de periodos de luz y oscuridad. Por este motivo, esta hormona es considerada un "reloj biológico". Este reloj biológico, también denominado visión circadiana, permite que las personas ciegas, aunque hayan perdido la visión visual, conserven el estímulo para la secreción de melatonina por la glándula pineal.

Además, al depender la secreción de dicha hormona de ciclos de luz y oscuridad, y un gran porcentaje de la población trabaja de noche o está expuesta al exceso de iluminación nocturna, la secreción de melatonina está peligrosamente disminuida en los humanos produciéndose alteraciones severas en el reloj biológico.

También se conoce que la producción de melatonina varía con las estaciones, el género o la edad y además se ha descubierto que muchas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer están relacionadas con niveles bajos de melatonina. Además se ha observado que los fumadores presentan niveles más bajos de melatonina que los no fumadores ya que algunos productos del humo del tabaco potencian una de las enzimas que metabolizan la melatonina.

La función principal de la melatonina es mantener activado el reloj interno que regula los ciclos biológicos que participan en procesos fundamentales fisiológicos y fisiopatológicos del organismo como por ejemplo el control del sueño, la producción y secreción de otras hormonas como la testosterona, y de neurotrasmisores, los ciclos reproductivos estacionales, la modulación del sistema inmunitario, del metabolismo óseo, la función cardiovascular, la fisiología gastrointestinal, la protección contra el daño oxidativo y la inhibición de varios tumores. 

La forma que tiene la melatonina de actuar es a través de receptores localizados en la membrana de las células. Existen dos receptores de melatonina y actúan uno u otro tipo dependiendo del tipo de célula.

La ciencia de los besos.

Besar es todo un arte, pero también tiene su propia ciencia. Se llama filematología, y las últimas investigaciones en esta disciplina revelan que intercambiar saliva nos ayuda a escoger la pareja más adecuada.

Según explicaba la neurocientífica Wendy Hill durante una reciente reunión de la Asociación Americana para el Avance de la Ciencia (AAAS), las sustancias químicas que contiene la saliva nos ayudan a evaluar a una posible pareja para decidir si es la más idónea. Además, besarnos reduce los niveles de cortisol, la hormona del estrés, y aumenta los niveles de oxitocina, siempre y cuando besemos a la persona adecuada. 

Helen Fisher, profesora de antropología en la Universidad Rutger y experta mundial en la biología del amor, también ha analizado el papel del beso, y asegura que "besar es un poderoso mecanismo de adaptación" presente en más del 90% de las sociedades humanas. Sin olvidar, añade, que "los chimpancés y los bonobos se besan, los zorros se lamen sus hocicos entre sí, las aves se picotean y los elefantes ponen sus trompas en las bocas de los otros miembros de sus manadas". 

En los humanos, el beso es fundamentalmente una cuestión química, según Fisher. La saliva masculina tiene testosterona y los hombres prefieren los besos húmedos porque inconscientemente intentan transferir testosterona para provocar el apetito sexual en las mujeres, según la experta. Además, este tipo de besos podría ayudarles a "medir los niveles de estrógenos femeninos de su pareja, para hacerse una idea de su grado de fertilidad". En cuanto a las mujeres, el beso les sirve para detectar el estadodel sistema inmune de su posible pareja y saber "cuánto se cuida". 

Por otra parte, la antropóloga sostiene que existen tres sistemas cerebrales diferentes que evolucionaron en el Homo sapiens para permitir el emparejamiento y la reproducción. El primero es el deseo sexual alimentado por la testosterona, tanto en hombres como en mujeres. El segundo regula el amor pasional u obsesivo y parece estar vinculado a una actividad elevada de la dopamina, un estimulante natural. El tercero, que controla el apego y permite a una pareja permanecer unida suficiente tiempo como para criar hijos, está ligado a un nivel mayor de oxitocina. El beso, probablemente, permite que se estimulen esos tres sistemas, concluye Fisher.

La tetosterona actúa como antidepresivo.

Desde hace tiempo se sabe que la testosterona, principal hormona masculina, tiene propiedades antidepresivas, si bien los mecanismos que subyacen bajo estos efectos eran desconocidos. Ahora, un estudio de la Universidad Estatal de Florida (EE UU) publicado en la revista Biologycal Psychiatryha desvelado que existe una región situada en el hipocampo -la zona cerebral implicada en la formación de memoria y la regulación de respuestas al estrés- que juega un papel crucial en la mediación de estos efectos positivos de la testosterona.

En comparación con los hombres, las mujeres son dos veces más propensas a padecer trastornos afectivos como la depresión. El hipogonadismo masculino -enfermedad en la que el cuerpo no produce testosterona o la produce en bajas cantidades-también aumentan los niveles de depresión y ansiedad. Para averiguar por qué sucede esto, y cómo aplicarlo en el desarrollo de futuros antidepresivos, Mohamed Kabbaj y sus colegas trabajaron con ratas adultas a las que indujeron depresión. La depresión en los roedores desaparecía administrando testosterona. Los científicos encontraron un marcador molecular llamado MAPK/ERK2 cuyo correcto funcionamiento es necesario para que la testosterona combata la tristeza patológica. 

Los científicos también demostraron que los efectos positivos de la testosterona no se asocian a cambios en la formación de nuevas neuronas (neurogénesis), cosa que sí sucede cuando se administran fármacos antidepresivos como la fluoxetina (Prozac).